近日，一条“丹麦永久停用阿斯利康新冠疫苗”的新闻冲上微博热搜，丹麦成为全球首个永久停用阿斯利康新冠疫苗的国家。此前，阿斯利康新冠疫苗曾被欧洲药品管理局确认可能会诱发罕见的血栓反应。
图1 微博热搜图（图源微博）
无独有偶，4月14日，权威医学期刊The New England Journal of Medicine（NEJM，《新英格兰医学杂志》）发表了一篇通讯文章，报道了一名接种强生新冠疫苗后出现血栓的病例。
图2 DOI：10.1056/NEJMc2105869
接种后发生血栓，强生疫苗引质疑
一位48岁的白人女性，因全身乏力和腹痛3天前往医院就诊，初步评估为轻度贫血和严重的血小板减少症。腹部和骨盆的CT扫描影像显示其体内有广泛的内脏静脉血栓形成。进一步检测显示，该患者新冠病毒核酸检测为阴性，头部CT扫描发现脑静脉窦血栓形成并累及右侧横窦和直窦。使用肝素治疗后，患者体内仍有进行性血栓形成，并伴有出血性脑中风。重复CT造影显示右肝、脾静脉出现新血栓。
进一步调查显示，患者在出现症状前14天接种了强生公司的新冠疫苗——Ad26.COV2.S，并且对该患者的血样检测显示血小板因子4（PF4）-聚阴离子抗体为强阳性。
NEJM揭秘血栓形成机制
而之前，NEJM上的一项研究显示，PF4-聚阴离子复合物与阿斯利康疫苗诱发的血栓形成有关。
图3 10.1056/NEJMoa2104882
截至2021年3月20日，挪威共有132686人接种了第一剂阿斯利康新冠疫苗，没有人接种第二剂，在第一次接种该疫苗后的10天内，5名年龄在32到54岁的医护人员出现了严重的低血小板血症和血栓形成，3名患者因此死亡。这5名不幸的患者的共同点是血液中都检测出了针对PF4-聚阴离子复合物的高水平抗体，研究者认为，这些病例体内发生了一种与疫苗相关的肝素诱导的低血小板血症。
图4 5名患者血清PF4-聚阴离子复合物检测结果
而肝素诱导的低血小板血症是临床上常见的一种因为使用肝素引起的并发症，表现出了血小板减少外，还可能为广泛的静、动脉血栓。
总而言之，以上的研究证明，强生新冠疫苗引发的血栓形成机理应该和阿斯利康疫苗是相似的。
强生和阿斯利康新冠疫苗同属腺病毒载体疫苗
那么，这两种疫苗有何共同之处呢？答案很明显——它们都是腺病毒载体疫苗。
腺病毒是一种无囊膜结构的线状双链DNA病毒，基因组长约36Kb。从理论上讲，利用病毒可以与细胞表面受体结合并将其基因组导入受体细胞的特点，将控制病毒复制的基因和部分病毒复制非必须基因去掉之后，任何一种病毒都可以作为基因表达的载体，而目前已经开发出的病毒载体中，以逆转录病毒载体和腺病毒载体及最常用。而腺病毒载体由于极少发生插入突变，操作方便，宿主范围广泛，且携带外源基因容量大等得到广泛使用。
阿斯利康疫苗和强生疫苗同属腺病毒载体疫苗，而且均是在腺病毒载体上插入了编码新冠病毒S蛋白的基因。但从两者的名称，ChAdOx1 nCoV-19和Ad26.COV2.S就能看出，两者使用的腺病毒载体并不相同。ChAdOx1载体来自于黑猩猩的腺病毒Y25，而Ad26载体则基于腺病毒血清型26设计。
腺病毒引发血栓，早有先例？
有意思的是，早在2006年，就曾有研究指出腺病毒或者腺病毒载体注射入小鼠体内后会诱发低血小板计数。研究人员给小鼠尾静脉注射了1×1011腺病毒颗粒后，发现小鼠的血小板计数明显减少，血小板数量减少发生在注射后5到24小时之后，并在一周内恢复正常。
图5 腺病毒注射后血小板计数减少
而人体感染腺病毒后，也可能出现类似血栓的反应。曾有文献报道过一个病例，一位经过异基因造血干细胞移植的患者，在移植四周后出现了血栓性微血管病变，从其血液和尿样中都分离出了2型腺病毒，这不得不让人考虑腺病毒感染和血栓之间的关联。
综上，从现有的一些证据看来，强生新冠疫苗和阿斯利康的新冠疫苗诱发的血栓反应很可能是因为腺病毒载体的特性引起的。
康希诺：目前未出现血栓病例
腺病毒载体的问题也引发了许多人对国产腺病毒载体疫苗——康希诺公司与军科院合作研发的重组新型冠状病毒疫苗（Ad5-nCoV）克威莎——的担忧，作为目前我国唯一的单针疫苗，该疫苗有很多双针疫苗不能企及的优势。
康希诺公司发表声明称，首先，康希诺公司使用的载体为5型腺病毒载体，与强生和阿斯利康都并不相同，其次，截至目前接种了该疫苗的百万人中，并没有出现罕见和严重血栓病例的有关报道，后续公司将密切关注相关情况。
疫苗安全性之争从未停止
自从新冠疫苗被大规模投入使用以来，其安全性就是大家一直关注的问题。除了阿斯利康和强生外，之前辉瑞和Moderna公司的mRNA疫苗也曾被报道可能诱发罕见的过敏反应，但是考虑到新冠疫情的巨大危害，接种的益处远远大于风险，这两个mRNA疫苗的接种工作仍然一直在进行。
无论如何，新型疫苗的风险始终存在，开发时间的大幅缩短也确实留下了一些隐患，好在对于绝大多数人而言，疫苗还是安全的。
参考资料：
1、Muir, K.-L., et al., Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination. New England Journal of Medicine, 2021.
2、Schultz, N.H., et al., Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, 2021.
3、郝春秋, 冯志华, 聂青和. 腺病毒载体的特点及其在HCV研究中的应用. 世界华人消化杂志 2003; 11(6): 803-805
4、Maha Othman, Andrea Labelle, Ian Mazzetti, Hisham S. Elbatarny, David Lillicrap; Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of von Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet clearance. Blood 2007; 109 (7): 2832–2839.