12月8日，腾盛博药旗下控股公司腾盛华创抗新冠病毒中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（以前称BRII-196/BRII-198联合疗法）获中国国家药品监督管理局（NMPA）应急批准。该联合疗法的获批不仅意味着中国迎来了首款新冠病毒中和抗体治疗药物，也标志着中国生物医药企业和科研人员在新冠中和抗体的研发中实现了“零”的突破。众所周知，一款新药的诞生至少需要10年左右的时间。而此次获批的安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法从最初的实验室研究到获批仅用了不到20个月的时间。那么，这款新冠中和抗体联合疗法何以能在这么短的时间内获批？在疫情期间，它的开发又经历了哪些特殊的挑战？本文中，让我们一起来回顾下中国首款新冠病毒中和抗体联合治疗药物的诞生之旅。时钟拨回到2020年初的冬天，一场突如其来的新冠疫情打乱了我们的正常生活。面对一种前所未知的新冠病毒，许多生物医药公司和研究者都第一时间投身到了这场没有硝烟的战争中。小分子抗病毒药物、新冠疫苗、中和抗体……，科学家们纷纷从不同的领域着手，以求尽快找到应对新冠疫情的方法，腾盛博药就是其中的一员。“腾盛博药致力于针对重大感染性疾病以及其它重大公共卫生疾病开发创新疗法。在传染病研究领域，尤其是呼吸道病毒药物研发领域，我们拥有丰富的研究经验。新冠疫情爆发后，公司毫不犹豫地决定进行新冠中和抗体疗法的开发，希望用我们的所长为人类抗击疫情贡献一份力量。”腾盛博药高级副总裁兼生物制药部门负责人朱青博士在接受药明康德内容团队采访表示。 提到中和抗体，大家最熟悉的可能是它的中和功能。中和抗体通过与病毒表面的特异性抗原相结合，防止它们与细胞上表达的受体相结合并进入细胞，进而防止病毒感染尚未受到感染的细胞。以针对新冠病毒的中和抗体为例，多款抗体都靶向新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）。RBD是刺突蛋白与细胞上的ACE2受体结合的关键蛋白域，通过阻断它们之间的相互作用可以防止新冠病毒感染人体细胞。▲中和抗体阻止病毒感染细胞示意图（图片来源：参考资料[4]）谈及中和抗体的优势，朱青博士表示：“与疫苗相比，中和抗体不但可用于治疗受到新冠病毒感染的患者，而且能够作为预防性疗法，给容易受到感染的高危人群提供被动免疫能力。在预防性疗法方面，中和抗体的优势还体现在患者接受注射后能够立即生效，对那些不能对疫苗产生足够免疫应答的人群（例如老年人和免疫系统受到抑制的患者）同样有效。”为何从一开始就选择了“鸡尾酒”联合疗法，则是源于腾盛博药团队丰富的抗病毒药物研发经验。“新冠病毒是RNA病毒，从历史经验及病毒学原理来看，RNA病毒的突变率一般都很高，因此在设计之初，我们就决定开发‘鸡尾酒’疗法，也就是希望通过具有不同作用机制的中和抗体联合用药，来预防未来可能会出现的病毒突变情况。”朱青博士介绍道。这是一个与时间赛跑的过程。为了能够以最快的速度找到合适的中和抗体，腾盛博药决定通过合作来加快研发进程。在快速调研后，腾盛博药发现清华大学张林琦教授与深圳市第三人民医院张政教授的研究团队已经从中国被治愈的COVID-19患者中发现了多个具有治疗COVID-19潜力的全人源单克隆中和抗体。于是，三方很快建立了合作，于2020年初共同成立腾盛华创以推动中和抗体的研发。远在美国的朱青博士也立刻赶回中国，日夜奋战参与到研究中。在多方的齐心协力下，研究人员终于筛选出了两款具有不同结合位点的新冠中和抗体——安巴韦单抗和罗米司韦单抗。据朱青博士介绍，安巴韦单抗和罗米司韦单抗是两款非竞争性结合新冠病毒刺突蛋白中和抗体，对新冠病毒均具有高度中和活性。此外，研究人员还应用了生物工程技术，以降低抗体介导依赖性增强作用的风险，并通过对每种抗体的可结晶片段区域（Fc段）进行修饰，以延长抗体的半衰期，以期获得更持久的治疗效果。基于这样的抗体设计，由安巴韦单抗和罗米司韦单抗组成的“鸡尾酒”疗法可以非竞争性地识别新冠病毒刺突蛋白RBD中独特的表位，减少在抗体治疗过程中产生抗药性病毒的机会，进而增加抗体与未来病毒变种结合的可能性。2020年7月，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的临床试验申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，成为了当时全球范围内最早进入临床试验的新冠中和抗体之一。“从抗体的最初筛选到开始人体试验，我们只用了不到4个月时间。在新药研发领域，尤其是在抗病毒抗体的药物研发领域，这一速度几乎是前所未有的。”朱青博士深有感触地说到。通常情况下，获得临床批件后，研究人员就可以招募患者开展临床研究。但随着2020年7月中国的疫情得到基本控制，新冠患者越来越少，这意味着临床试验很难再招募到患者。因此，腾盛博药团队决定暂停中国的临床研究，转移至美国进行安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的临床试验申请。做出这个决定并不容易，因为这意味着人力、物力、财力等多方面的压力和挑战，但腾盛博药团队并没有犹豫。2020年9月，朱青博士回到美国，开始主导安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的临床申报和研究开展。尽管彼时在美国开展新冠抗体临床研究项目较多，患者招募面临竞争压力，但得益于该联合疗法在健康人群中取得的良好安全性数据，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法得到了美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID）的支持和资助，使得这一研究（ACTIV-2）得以快速推进。ACTIV-2是一项全球多中心的2/3期临床试验，在美国、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律宾等全球多个临床试验中心开展，其中3期临床试验部分在全球入组了847位受试者。而今年6月以来，随着中国新冠疫情在多地点状出现，腾盛博药也在中国启动了安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在中国的2期临床。安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的治疗优势也在临床试验中得到了进一步的验证。ACTIV-2研究3期最终临床试验结果显示：与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法将临床进展为重度疾病高风险的COVID-19门诊患者的住院和死亡风险降低80%；对早期开始接受治疗（症状出现后5天内）的受试者，与晚期开始接受治疗（症状出现后6至10天内）的受试者相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗组均观察到显著的住院和死亡率降低。而且，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在安全性上也显著优于安慰剂组。在2021年9月30日举办的2021年美国感染性疾病周（IDWeek）年会上，腾盛博药通过口头报告形式公布了ACTIV-2研究3期的出色中期数据。基于这一积极的临床试验数据，腾盛博药在今年10月初向美国FDA提交了安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的紧急使用授权（EUA）申请，并同步将3期临床中期报告递交中国国家药监局药品审评中心（CDE）。此次该联合疗法在中国被应急批准，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40 kg）新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。其中青少年（12-17岁，体重≥40 kg）适应症人群为附条件批准轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人COVID-19患者，并附条件批准用于儿童（≥12岁，体重≥40 kg）COVID-19患者。这一联合疗法在中国的获批，标志着中国拥有了首个自主研发并经过国际多中心大样本随机、双盲、安慰剂对照研究证明有效的新冠病毒中和抗体联合治疗药物。而此时，距这款联合疗法最初的实验室研究仅不到20个月的时间。在朱青博士看来，“这样的速度不仅是基于腾盛博药自身在抗病毒药物领域拥有丰富的研发经验和高效的执行力，更得益于科研院所、医院、CRO、以及政府机构的之间的相互合作和支持”。众所周知，随着疫情的延续，新冠病毒也出现了许多变异株。如何应对新冠病毒变异株成为了行业面临的又一挑战。由于安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的临床研究比其它已获FDA批准的新冠中和抗体晚了一些，ACTIV-2试验3期研究刚好入组了包括2021年1月至7月出现的新冠病毒变异株患者。作为3期研究分析的一部分，研究人员也将评估安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对不同类型新冠病毒变异株的临床有效性。根据目前的体外嵌合病毒实验数据，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对广受关注的主要病毒变异株均保持中和活性，包括“阿尔法”（Alpha）、“贝塔”（Beta）、“伽马”（Gamma）、“伊普西龙”（Epsilon）、“德尔塔”（Delta）、“德尔塔+”（Delta Plus)、“拉姆达”（Lambda）、以及“缪”（Mu）。腾盛博药也正在开展针对“奥米克戎（Omicron）变异株的测试。尤其引人关注的是，该联合疗法对今年流行的“德尔塔”变异株感染患者的治疗效果，已在一些临床救治中得到初步验证。今年6月以来，中国多个城市曾出现“德尔塔”变异株感染患者。据腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆先生介绍，腾盛博药通过与中国政府部门和医院合作，捐赠了近3,000人份的安巴韦单抗和罗米司韦单抗，涉及广东省、云南省、江苏省、湖南省、河南省、福建省、宁夏自治区、甘肃省、内蒙古自治区、黑龙江省、青海省、贵州省及辽宁省，救治了近900例患者。很多人好奇，在最初设计这款联合疗法的时候，还没有“德尔塔”变异株，研究团队是如何做到对“德尔塔”变异株的覆盖的。但这对于腾盛博药和朱青博士而言，并不意外。“研究设计之初，我们就考虑到了新冠病毒未来可能会出现变异，所以才筛选了两个具有不同作用机制的中和抗体，开展联合疗法的研究。现在来看，我们当初的开发策略是非常正确的。”朱青博士回应说。腾盛博药还将在中国开展进一步研究，旨在评估安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在免疫抑制人群中的预防免疫增强作用。新冠疫情的爆发，尤其是新冠病毒的不断变异，给疫苗以及中和抗体的开发带来了巨大的挑战。而腾盛博药和合作伙伴共同开发中和抗体联合疗法的曲折历程，正是这一时代背景下的缩影。回顾过往一年多的历程，朱青博士经历和见证了许多难忘且感动的故事：为了和时间赛跑，公司与合作伙伴、政府机构全力合作的画面；研究团队不辞辛苦，夜以继日工作的情形；以及她在“隔离房”中写申报材料的时光……，一切历历在目。当下，人类与新冠病毒的斗争还在持续。在药明康德2020年2月举办的“科学战疫线上论坛”上，腾盛博药联合创始人兼首席执行官（CEO）洪志博士曾表示，“COVID-19的疫情提醒了所有人，传染病不会从我们的生活中消失，它们正在影响所有人的生活方式，我们必须学习如何做好准备和应对。我认为，没有一个政府，一个国家，一个行业，一个医疗保健系统可单独完成这一任务，我们必须共同努力，更好地开展合作，共同应对这样的公共卫生危机。”回顾过去的两年，无论是新冠疫苗、中和抗体，还是小分子抗病毒药物，一次次创记录的开发速度都离不开企业、科研院所、CRO、政府机构等之间的齐心协力合作。腾盛博药相信，在社会各界人士的共同努力下，人类一定能够开发出应对新冠病毒不断变异的疫苗和治疗药物，让我们早日回归正常的生活！ 医药观澜 观中国医药波澜，谱全球新药华章。
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参考文献：
[1]腾盛博药向美国FDA提交其单克隆抗体联合疗法紧急使用授权申请，用于临床进展为重度疾病高风险的COVID-19门诊患者的治疗.Retrieved Oct 9，2021，from http://cn.briibio.com/news-detial.php?id=372#news
[2]腾盛博药在2021年美国感染性疾病周（IDWeek）通过口头报告方式公布其SARS-CoV-2单克隆中和抗体联合疗法积极数据.Retrieved Oct 4,2021，from http://cn.briibio.com/news-detial.php?id=356#news[3] 西北疫情牵动人心 腾盛博药万里驰援.Retrieved Oct 25，2021，from https://mp.weixin.qq.com/s/TpWIBtN_6w22MMW000tXLg[4]Vir Biotechnology, Inc. From https://www.vir.bio/file.cfm/16/docs/Vir_Effector_Function_Deep_Dive.pdf本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系[email protected]。
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