Nature | 肥胖来了，秃还会远吗？—肥胖诱发毛囊干细胞耗竭及毛发脱落的新机制

撰文 | 阿童木

责编 | 兮

当代青年熬着最深的夜，吃着最丰盛的保健品，然而日渐臃肿的小肚腩和不断后退的发际线仍倔强地冲击着年轻人们焦虑的内心。肥胖与脱发都是不良生活与饮食习惯带来的恶果，那么人们不禁要问——肥胖与脱发间有没有直接联系呢？

2021年6月23日，日本东京医科与齿科大学西村栄美（Emi K. Nishimura）教授课题组在Nature杂志发表了题为“Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms”的研究长文，发现肥胖导致的代谢紊乱能诱导小鼠毛囊干细胞内炎症信号的激活以及ROS与脂类的异常积累，进而通过抑制Sonic Hedgehog（SHH）通路诱发毛囊干细胞耗竭，最终导致毛发减少。

图1 毛发发育与再生的周期性循环【1】

哺乳动物的毛发生长依赖于毛囊这一微小的皮肤附属器官，其发育与再生处于由生长期（Anagen）、退化期（catagen）和停息期（telogen）所组成的周期性循环之中（图1）。毛囊干细胞（hair follicle stem cell, HFSC）在毛囊发育和毛发生成中具有至关重要的作用，其静息状态下位于毛囊隆突区（bulge），激活时会分化产生外根鞘和促进毛囊再生的基质细胞，基质细胞会进一步增殖并分化产生毛干和内根鞘，毛干成熟后穿过皮肤表面，形成毛发。

 图2 肥胖导致小鼠毛囊干细胞减少以及脱发

研究伊始，作者利用高脂膳食（HFD）诱导以及突变体小鼠肥胖模型探究了肥胖是否会影响小鼠的毛发量，发现HFD处理会导致幼龄及衰老小鼠毛发减少，多次诱导毛发再生循环会导致HFD处理小鼠的脱发愈加严重。这一表型在肥胖突变体小鼠中也得到了验证，因此肥胖诱发的代谢异常会导致小鼠脱发（图2a-c）。接下来作者检测了肥胖对毛囊结构的影响，发现诱导肥胖会导致小鼠部分毛囊隆突区内的HFSC减少（图2d），且脱毛量与肥胖程度呈正相关。此外，HFD处理会使生长期与静息期加速，毛发生长周期变短。因此，肥胖导致脱发是通过改变毛发发育进程及抑制HFSC生成而实现的。

接下来，作者利用干细胞谱系追踪技术探究了HFD对HFSC的动态影响，发现HFD处理会导致隆突区HFSC减少，且HFSC后代细胞会持续定位于毛囊上部，发生表皮分化，无法继续向下生长形成毛干。因此，HFD诱导的代谢应激通过影响HFSC的循环活化，导致HFSC的命运转换（fate switch）异常，最终使HFSC死亡，毛发量减少。

那么，肥胖是如何影响HFSC命运转换的呢？通过对HFSC经正常膳食（ND）或HFD处理后的Microarray、RNA-seq及ATAC-seq多维度分析，作者鉴定到HFD处理会导致包括Col17a1、NFATC1、MED1和MAPK通路基因在内的多种与HFSC动态变化相关的基因表达出现异常【2,3】。值得注意的是，多种方法均发现HFD处理会导致毛发生长期HFSC中的Sonic Hedgehog（SHH）通路被显著抑制，作者经实验验证证实SHH信号通路对于HFSC终末分化至关重要，HFD能通过抑制HFSC中的SHH信号导致毛囊发育异常及脱发。进一步研究发现，HFD对SHH信号的调控是通过激活IL-1R信号并诱导HFSCs内脂滴积累、氧化应激（ROS累积）和NF-κB炎症途径实现的。最后，作者通过对HFD处理小鼠进行回补实验证明在多种调控HFSC命运转换的保守信号中，SHH通路能够显著促进HFSC的维持进而抑制HFD诱导的脱发表型，证明SHH信号在HFSC命运转换及毛囊发育中发挥了核心作用。

综上，作者利用干细胞谱系追踪技术并结合多组学分析手段，揭示了肥胖导致的代谢应激能通过促进ROS和脂类异常积累并诱发炎症而抑制SHH信号，最终导致HFSC无法正常发育和分化，最终导致小鼠毛发量减少。本研究证明了肥胖导致的干细胞炎症反应及代谢异常能够强烈抑制器官再生信号，加速毛囊等微型器官的萎缩甚至凋零。当然，最通俗的启示还是——胖不光让人悲伤还能让人变秃。缓解发际线焦虑，不妨从管住嘴迈开腿开始。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03624-x

【1】 Schneider, M. R. et al. The hair follicle as a dynamic miniorgan. Current Biology, 19(3), 132-142 (2009).

【2】 Matsumura, H. et al. Distinct types of stem cell divisions determine organ regeneration and aging in hair follicles. Nature Aging 1, 190–204 (2021).

【3】 Nakajima, T. et al. Roles of MED1 in quiescence of hair follicle stem cells and maintenance of normal hair cycling. J. Invest. Dermatol. 133, 354–360 (2013).

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