这两天大家可能看到一个帖子，标题是：“证实了！新冠病毒可引发ADE效应，群体自然免疫破产”。新冠病毒带来的怪病已经太多了，最近刚听说会有巨舌症，现在又有“ADE”！
不管“ADE”是什么，赶紧排队打疫苗就对了，只是注意一下，不要误排到买早点的队。但是，仅仅一天之后，在微信平台上，这篇文章目前已经被实施强制提醒了，贴上了“此标题包含夸大误导信息”的标签！如今看到的推送，已经变成这样：当然，虽然原文被贴了标签，还有其他转载的文章在流传。ADE的英文全文是 Antibody dependentenhancement, 中文可以翻译成“抗体依赖性病症加剧”。ADE最早发现于登革热，这也是病毒感染所导致的疾病，在第一次感染登革热病毒之后，患者症状比较轻微，很快也就好了，但是在几个月或者几年后又再次感染，所导致的病情比第一次更严重。登革热病毒可以分为5个亚型，每种亚型所诱导产生的抗血清不同。如果前后两次感染的是对应不同抗血清的病毒，那么头一次产生的抗病毒抗体，不但不能很有效地清除第二次感染的病毒，反而还会弄巧成拙，导致病毒更容易感染细胞。2003年的“非典”之后，中国医学科学院实验动物研究所和艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心合作，在2005年做了一个SARS疫苗，技术路线是使用减毒的痘病毒作为载体，以表达SARS病毒的S蛋白，作为诱导产生抗体的抗原。据香港大学陈志伟教授介绍，在进行恒河猴免疫保护性实验后发现，该疫苗确实能诱导产生中和抗体，可以控制病毒，但如果对猴子的肺部进行病理检查，发现注射过疫苗的猴子，在感染SARS病毒之后，肺部病理损伤会更严重 [1]。疫苗诱导产生抗体，相当于第一次感染登革热病毒产生的抗体；注射过疫苗的猴子感染病毒，相当于二次感染了登革热病毒，所以出现的更严重的肺部病理损伤，就认为是ADE所导致。新冠病毒与SARS病毒都是新冠病毒，所以从去年年初武汉疫情时期，就有人担心新冠病毒感染也会出现ADE的效应。网上那篇“标题包含夸大误导信息”的文章，所引用的是发表于《细胞》的一篇来自日本研究团队的文献[2]。新冠病毒的S蛋白有两个重要的区域，一个是RBD（人体细胞上受体ACE2的结合区），一个是NTD (N端的结构域)。这个日本的研究团队，分析了新冠病毒者所产生的抗体，发现既有能结合RBD的，也有能结合NTD的。一些能够结合NTD的抗体，改变了S蛋白的构象，让S蛋白更容易与受体结合，也就增加了病毒的感染能力。在这篇文章的讨论中，作者说一般的ADE都是抗体通过Fc参与，让病毒更容易感染有Fc受体的细胞（一般是免疫细胞）；而这篇论文所观察到的，是抗体利用结合抗原的区域参与。同时，作者也明确提到，这种增强抗体所导致的ADE，也弱于其他依靠Fc传统ADE。看到重点没？虽然作者说这是一种“ADE”，但也同意它不是传统意义上的ADE。斑马和马本来就不是一个物种。别人说要买斑马，结果你牵了一匹马来，合适吗？
（有人说，没关系，我给马先打个白底，再画点条纹，一样吸引眼球…)
论文作者在文章中提到，新冠感染患者，不管是严重的还是不严重，都会检测出抗NTD抗体，只是相比之下，症状严重的患者抗NTD的抗体会多一些。请注意，如果这些NTD抗体有实际作用，那么在首次感染时就已经会出现，不用等到第二次感染。
还需要指出的是，并不是所有抗NTD的抗体，都能增强S蛋白与受体的结合，该研究中考察了33个NTD抗体，只有6个有增强作用，比例为20%左右。
此外，即便是能增强感染的抗体，也只是把病毒S蛋白结合受体的能力增加了3倍左右。所以，在感染病毒后，患者体内有很多抗体，即便有这样的抗NTD增强抗体，也只是极少的比例。它们是否真能带来实质性的影响？这个疑问还有待回答。第一个理由：科兴新冠灭活疫苗在恒河猴中进行过动物实验，去年5月6日，实验结果在国际重磅学术杂志《科学》上发表。在恒河猴的实验中，没有发现新冠灭活抗体导致“ADE”。一年多前的这个结果非常重要，如果会有ADE效应，那么抗新冠病毒的疫苗研究将很难推进，目前也不可能有疫苗来进行大规模接种。而也正是这个结果出来之后，很多担心ADE的专业人士都松了一口气。第二个理由：在各款疫苗的3期临床试验中，接种疫苗的试验者感染病毒的比例大大下降，重症、死亡案例的下降得更多，一些试验中甚至获得了“100%”保护率。如果存在ADE效应，那么临床试验结果就应该反过来，发生接种疫苗后重症、死亡的比例大大增加的情况。第三个理由：2021年3月17日，《柳叶刀》发表了一项对丹麦全国疫情的研究表明[3]。在去年3-5月间和9-12月间，丹麦先后发生了两波新冠疫情，第一波疫情中确诊的感染者，有0.65%在第二波时再次感染，这个比例远远低于之前未被感染者在第二波时的感染比例。如果新冠病毒存在ADE，那么之前感染过的人，第二波时应该会有更高的感染率。也许还有其他的理由，但是这三个理由已经很充分了，建议大家保存一下。现在很清楚，只要新冠疫情不结束，就会有人不停地炒“ADE”这碗冷饭。今后如果看到谁再炒ADE，大家可以把这几个理由甩给他。“魔鬼存在于细节之中”，科学研究就是在丰富我们对病毒认知的细节。如果每增加一份对病毒的认识，我们的恐惧感就增加一分，那科学家确实应该回家卖红薯了。对病毒需要的是敬畏，而不是恐惧。正是因为对病毒的敬畏，我们才需要在第一时间尽快阻断病毒的传播，尽快控制住疫情。对于《细胞》论文中的发现，如果他们非要把它叫做ADE，那也只是一个另类的ADE，根本不是原来所担心的ADE。没有必要因为这个发现而导致恐慌。如果非要蹭ADE，那就有点儿侵犯商标的感觉了！“增强抗体”的发现，对疫苗有没有什么指导意义呢？
理论上“增强抗体”是可能存在的，但还是需要更多的研究来确认。如果“增强抗体”的存在能够确认，并且数量上有一定意义，那么也许以后的疫苗应该使用S蛋白的亚单位，也就是RBD，而不是用包含NTD的S全蛋白来做抗原。这样做，疫苗诱导所产生的抗体，只会阻断S蛋白与人体细胞上受体的结合，而不会出现可能捣乱的抗NTD抗体。
再次表明一下，并不是说现在的疫苗就有啥问题，只是有可能变得更完美。1. Liu, L., et al., Anti-spike IgG causessevere acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoVinfection. JCI Insight, 2019. 4(4).2. Liu, Y., et al., An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted byantibodies. Cell, 2021.3. Hansen, C.H.,et al., Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-levelobservational study. The Lancet.（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
纳闻 | 真实新闻时事动态：ADE长啥样？有人没见过，却在传“新冠病毒可引发ADE效应”
